Os andrógenos são hormônios que, entre outras ações, controlam o crescimento dos cabelos após a puberdade, sendo necessários para a mudança de cabelo terminal para velo, processo chamado de "miniaturização" ou hipoplasia folicular, além de diminuir a extensão da fase anágena. 1,2
A alopécia androgênica não é uma doença, mas uma variação na fisiologia normal determinada geneticamente. Os elementos que a predispõem são:
. maior sensibilidade do receptor do folículo piloso à quantidade de andrógeno circulante, particularmente à testosterona e seu produto de conversão intra-celular, a 5 a dihidrotestosterona.
. maior grau de penetrância de gen ou gens. 3
A alopécia areata, por outro lado, é uma doença de causa desconhecida, cujo padrão de queda de cabelo difere da alopécia androgênica.

HISTÓRICO

O minoxidil é uma droga vasodilatadora, usada para tratamento de hipertensão arterial grave. Foi sintetizado em 1963, pelos Laboratórios Upjohn-Michigan ,4 e observou-se que pacientes em uso crônico desta droga, por via oral, desenvolviam hipertricose.4,5,6,7,8,9,10

Em 1980, Zappacosta relatou repilação em paciente portador da alopécia androgênica, usando minoxidil por via oral, observação esta também relatada por outros autores.11 Um ano depois, houve relato de resposta com uso local de minoxidil a 1%, em dois de três pacientes tratados para alopécia areata resistente. 12

Em 1985, foi estabelecido que 2% é a menor concentração da solução tópica capaz de trazer os efeitos terapêuticos desejados, sem afetar a pressão sanguínea, tendo a mesma sido liberada para o tratamento de alopécia androgênica em 1987. 4,13


FARMACOLOGIA

A absorção per cutânea do minoxidil (2,4 diamino 6 piperidino piridimina 3 óxido)14,15 é baixa16, cerca de 1,4% da dose aplicada.15,17 Franz 18 estudou doze adultos do sexo masculino, usando solução de minoxidil a 1 e 5%, marcado com carbono 14, e observou, nestes indivíduos, baixa excreção urinária da radioatividade (1,6 a 3,9 %), nenhuma eliminação fecal e permanência da droga, a nível da pele, em torno de 41 a 45% da dose aplicada.

Os níveis sanguíneos médios com uso local de minoxidil a 1, 2 e 5% foram respectivamente 1,1 ng/ml, 1,7 ng/ml e 2,8 ng/ml.19 Para se ter uma idéia, quando usado por via oral, os níveis sanguíneos médios com 2,5 mg de minoxidil são de 32,8 mg/ml e, com 5 mg, são de 59,2 ng/ml.19 Storer et al.10 sugerem uma absorção constante com o uso da droga, baseados nos níveis sanguíneos, que não se alteram com o tempo durante um ano.
O uso em concentrações de 1 a 2% em menos de 50% do couro cabeludo é relativamente seguro, sendo improváveis os efeitos sistêmicos.19 Aplicações repetidas não resultam numa maior absorção da droga, exceto se usada oito vezes ao dia. Parece haver saturação da pele por um período de tempo após a dose inicial.18,20

O minoxidil é metabolizado em sulfato de minoxidil, que apresenta maior ação no crescimento dos cabelos.21,22 Essa metabolização ocorre no folículo pela atividade de uma sulfotransferase,21,23 a qual é maior no folículo piloso do que na epiderme e derme.


APRESENTAÇÃO

Geralmente, o minoxidil é utilizado sob a forma de solução contendo álcool, propilenoglicol ou água como veículos. Pode ser também formulado em gel. Há estudos mostrando igual eficácia entre o gel e a solução a 2%, no tratamento da alopécia androgenética.8

As concentrações relatadas na literatura variam de 0,01%, 0,1%, 1%, 2%, 3% e 5%, sendo 2% a concentração padrão, utilizada duas vezes ao dia (1ml por aplicação).11

A tretinoína pode ser acrescentada à fórmula 24 para aumentar a absorção per cutânea do minoxidil, por aumento da permeabilidade da camada córnea. Há relatos de crescimento de cabelos com o uso da tretinoína isoladamente, provavelmente pelos efeitos na proliferação vascular e na proliferação e diferenciação do epitélio. No estudo de Bazzano et al.,24 a formulação incluiu 0,025 % de tretinoína e 0,5 % de solução de minoxidil. Ferry et al.25 usaram minoxidil a 2%, duas vezes por dia, associado a creme com ácido retinóico a 0,05%, uma vez por dia.


MECANISMO DE AÇÃO

O(s) mecanismo(s) de ação do minoxidil ainda não é (são) conhecido(s). Discute-se sobre uma ação direta no epitélio do folículo ou indireta por vasodilatação ou ambas. Além disso, o minoxidil pode agir em outros elementos da pele.5,21

O(s) sítio(s) de ação da droga parece(m) envolver principalmente a papila dérmica folicular e as células da matriz do pelo. Citaremos as principais hipóteses:
. Ação no epitélio folicular:
O minoxidil pode agir nas células mesenquimais da papila dérmica folicular, embora não esteja provado se essa ação se dá por aumento do fluxo sanguíneo. O que ocorre é um aumento do diâmetro da haste do pelo, em função do aumento do volume da matriz, porém sem alterar a diferenciação das células da matriz. 2,26
Há aumento da síntese do DNA e do crescimento de queratinócitos5,18,26,27 (demonstrado em cultura de queratinócitos), especialmente foliculares e perifoliculares, mas não nos queratinócitos epidérmicos.23 Recentemente, O'Keefe & Payne contestaram essa ação com um estudo in vitro.28
Há provável prolongamento da fase anágena 2,29 e diminuição do número de folículos em fase telógena (demonstrado por biópsia).30
. Ação nos vasos sanguíneos:
Ocorre vasodilatação e aumento do fluxo sanguíneo no couro cabeludo.31 A droga aumenta a permeabilidade ao potássio, resultando na diminuição do influxo de cálcio. 22
. Ação nos linfócitos:
Há diminuição da estimulação e ação dos linfócitos,32,33,34 além de diminuição do infiltrado linfocitário perifolicular.35 Não há evidência de neoformação folicular36 ou ação anti-andrógena.35,37
. Ação em outros elementos:
A ação da lisil hidroxilase está diminuída com o uso do minoxidil2 (demonstrado em cultura de fibroblastos). Esta enzima é importante na síntese do colágeno. Alé disso, aumenta a incorporação de cisteína (maior componente proteico do cabelo em ratos) e glicina nos folículos. 26

UTILIZAÇÃO TERAPÊUTICA

ALOPÉCIA ANDROGÊNICA

De um modo geral, os autores concordam que o uso do minoxidil produz efeitos superiores ao placebo.13,38,39,40,41 É também relevante a melhora psicológica dos pacientes em relação à calvície.42 Já em relação aos critérios de sucesso terapêutico, encontramos divergência de opiniões. De Villez 43 considera que são indicativos de boa resposta:
. área de alopécia menor que 10 cm.
. tempo de evolução menor que 10 anos.
. presença de mais de 100 folículos intermediários, numa área de 2,5 cm de diâmetro.

Storer et al.10 discordam desses pré requisitos, além disso, eles não correlacionam o nível sanguíneo da droga com a resposta terapêutica, opinião não compartilhada por Vanderveen et al..44

A interrupção da queda ocorre após um 45,46 a três 43 meses e o crescimento ocorre entre quatro e seis meses.43 Olsen et al. 47 observaram que esse crescimento é máximo após um ano de tratamento, havendo uma diminuição no crescimento em torno de 30 meses.48 Outros autores, porém, relatam um crescimento contínuo, após observação por quarenta e cinco meses.47

Com a interrupção do tratamento, os cabelos adquiridos caem 49 em quatro a seis meses,47 e mesmo com a diminuição da freqüência de uso para uma vez ao dia após um ano de tratamento, pode haver diminuição na contagem de cabelos. 48

A maioria dos trabalhos mostram iguais resultados com concentrações de 2 e 3%.7,15,48,50,51,52 A resposta ao tratamento considerada aceitável varia, segundo aos autores, em 32,43 47,50 50 ,51 e 53% .10

ALOPÉCIA AREATA

Os resultados com o uso do minoxidil na alopécia areata são discordantes. Weiss et al. 12 estudaram quarenta e oito pacientes com alopécia areata de moderada a grave (vinte e quatro com doença em placas e vinte e quatro com a forma total ou universal), usando a droga a 1%, durante dois a cinco meses. Vinte e cinco pacientes responderam ao tratamento, sendo que onze dos vinte e cinco pacientes com resultados cosméticos aceitáveis. Já Fransway & Muller 54 observaram vinte e um pacientes com alopécia areata total ou universal, usando minoxidil a 3% por um ano, e consideraram o tratamento ineficaz. De maneira geral, a alopécia androgênica responde melhor que a areata. 55

O prognóstico parece ser pior quando a perda de cabelos é superior a 75%.54,57,58,59 O tempo de evolução da alopécia não define os resultados do tratamento.57 A resposta parece ser dose dependente,60 sendo 1% a concentração mínima que produz efeitos 6,12 e a concentração de 5% a que apresenta os resultados melhores 61 em porcentagem e qualidade de cabelos. 31

Os exames histopatológicos mostram retorno ao diâmetro normal do folículo e diminuição do infiltrado linfocitário perifolicular.12,31 As biópsias dos pacientes que não responderam não mostravam alterações significativas.32 Além disso, pode haver aumento do diâmetro da luz dos vasos da derme.12

O uso por via oral para aumentar o nível tecidual ainda está em estudo.62 Pacientes usando 5 mg por via oral, duas vezes ao dia, mostraram resposta mais rápida, quando comparados aos pacientes em uso da solução tópica a 5%, porém a porcentagem dos pacientes que responderam foi igual. Apesar disso, o uso por via oral não mostrou resultados cosmeticamente mais aceitáveis.

É importante ressaltar que o minoxidil não altera o curso da alopécia areata,44,63 mesmo os pacientes que respondem mantêm placas residuais. Nesse aspecto, a droga não difere de outras modalidades de tratamento.

OUTRAS UTILIZAÇÕES TERAPÊUTICAS EM ESTUDO

1. Como adjuvante no pós operatório de transplante de cabelo, levando ao crescimento mais precoce (menos de quatro semanas) do que sem a droga (três a cinco meses). 30

2. Poderá desempenhar papel benéfico no tratamento de doenças com acúmulo de colágeno (p.ex.: quelóide, esclerodermia, cicatrizes hipertróficas), pela ação seletiva do minoxidil diminuindo a atividade da lisil hidroxilase.27

EFEITOS COLATERAIS

Na literatura revisada, o minoxidil tópico apresenta baixo índice de efeitos colaterais.64 Os mais comuns são principalmente na área da Dermatologia.41,65 Acredita-se que, no futuro, quando a droga puder ser desenvolvida em veículos que permitam maior absorção, esses efeitos serão mais observados.

Os efeitos colaterais causados pela administração tópica podem ser:

1. Eczema de contato alérgico:12,35,66 pode ser pelo minoxidil ou pelo veículo (propilenoglicol) 50,54

2. Eritema, prurido, descamação.55

3. Crescimento de cabelo terminal na face:67,68,69 não se sabe ainda se é pelo efeito sistêmico da droga ou se por exposição inadvertida ao produto tópico (o produto pode ser veiculado pelas mãos, ou pelo contato com a face através de fronhas).63

4. Hipotensão:70 às vezes indica interrupção do tratamento.41

5. Seborréia.71

6. Foliculite: é transitória e não impede a continuidade do tratamento.54

7. Impotência: melhora com a suspensão do tratamento. Em dois casos avaliados, os níveis de testosterona foram normais.50

8. Granuloma piogênico:72 ocorreu num paciente que usava minoxidil associado ao ácido retinóico (tretinoína) e esse efeito foi atribuído à tretinoína.

9. Aumento na freqüência do pulso50 e alterações no ECG7: há relatos de discretas alterações, porém o grupo placebo também as apresentou. Como há alguns relatos de morte e os pacientes que faleceram apresentavam doença cardiovascular, Spindler19 recomenda que pacientes com doença coronariana, disfunção valvular ou insuficiência cardíaca não usem a droga, até que se tenha mais conhecimentos sobre sua segurança. Recomenda também medir os valores da pressão arterial e da freqüência cardíaca, fazer ECG basal e lipidograma, antes do início do tratamento, além de não prescrever a medicação quando o paciente está sob uso de outra droga anti-hipertensiva.

CONCLUSÃO

O minoxidil é uma droga de valor no tratamento da alopécia androgênica, que mostra relativa segurança, facilidade de aplicação e resultados cosméticos variáveis. Em alguns casos, a resposta é surpreendente e, em outros, menos expressiva. É preciso, porém, ter em mente as limitações da medicação, diante da predisposição genética individual.

A avaliação da eficácia na alopécia areata é difícil pela própria evolução cíclica da doença e pela falta de conhecimento dos fatores que levam a uma resposta favorável à medicação.

Consideramos que é necessário maior tempo de investigação da droga, para que seja estabelecida a eficácia com o uso prolongado, e maiores esclarecimentos sobre as variações nas respostas em cada indivíduo.












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